Justamente en la Jornada 5 del Clausura 2004, en un encuentro entre América y Monterrey; Adolfo Ríos salió lesionado, por lo que Guillermo Ochoa debutó en la Primera División con tan sólo 18 años de edad. Fue el holandés, Leo Beenhakker el técnico que le dio la oportunidad al guardameta y ese encuentro lo ganaron 3-2.
En ese momento, el canterano azulcrema había logrado ascender de buena manera con las Águilas. En su primer torneo jugó un total de 12 partidos como titular y un año después se convirtió en el arquero indiscutible del conjunto de Coapa, logrando en ese año su primer campeonato con el club.
En esta etapa en la meta americanista, Memo disputó 239 partidos, todos ellos como titular y sumó un total de 21 mil 510 minutos. Sin embargo, en 2011 sus alas lo llevaron a volar hacia Europa para enfrentarse a un nuevo reto en Francia con el Athletic Club Ajaccien y se convirtió en el primer arquero mexicano en llegar al Viejo Continente.
Tres años más tarde, fue fichado en España con el Málaga donde llega como uno de los mejores fichajes para el equipo de Segunda División, tras su participación en la Copa Mundial, pero debutó con el equipo cuatro meses después de haber arribado al conjunto.
De ahí se fue al Granada faltando un año de contrato y en 2017 emigró a la Liga de Bélgica con el Standard Lieja, para posteriormente regresar al lugar que lo vio nacer como futbolista profesional.
En Selección Mexicana, Ochoa ha tenido participación en Copa Confederaciones, Copas del Mundo, Copa América y las más destacadas en Copa Oro con cuatro títulos.
Palmarés de Guillermo Ochoa
- Campeón Clausura 2005 (América)
- Campeón de Campeones 2004-2005 (América)
- Campeón Liga de Campeones de la Concacaf 2006 (América)
- Copa Oro 2009, 2011, 2015 y 2019 (Selección Mexicana)
- Copa de Bélgica 2018 (Standard de Lieja)
Francisco Guillermo Ochoa podría llegar a su quinto mundial en Qatar 2022 y alcanzaría a Antonio Carbajal, Lothar Matthaus, Rafael Márquez y Gianluigi Buffon, como los futbolistas con más copas del mundo en su carrera.